„Rola ferroptotycznych komórek nowotworowych w rozwoju nowotworu poprzez modyfikację mikrośrodowiska nowotworu” GRANT NCN SONATA

nr grantu: 2019/35/D/NZ5/03058

Kierownik: Paulina Kucharzewska-Siembieda

Rak jest jedną z głównych przyczyn zgonów w krajach rozwiniętych. Przez długi czas sądzono, że nowotwory składają się wyłącznie z komórek nowotworowych, jednak badania wykazały, że żyją one w otoczeniu innych komórek, takich jak fibroblasty, komórki układu odpornościowego i komórki śródbłonka naczyń krwionośnych, które razem tworzą guz. mikrośrodowisko. Komórki nowotworowe przeprogramowują komórki mikrośrodowiska, aby promować wzrost i inwazję nowotworu. Dlatego zrozumienie interakcji między mikrośrodowiskiem a komórkami nowotworowymi ma kluczowe znaczenie dla opracowania nowych metod leczenia.

Niedotlenienie i wyczerpanie składników odżywczych, które są nieodłącznymi czynnikami stresowymi mikrośrodowiska nowotworu, są skutkiem niedostatecznego ukrwienia szybko rosnącego guza, a także efektem terapii przeciwnowotworowych.

Komórki nowotworowe reagują na cytotoksyczne działanie tych czynników stresowych poprzez aktywację procesów adaptacyjnych, które umożliwiają im przeżycie, lub odwrotnie, poprzez śmierć komórki. Śmierć komórek następuje głównie w wyniku martwicy, ponieważ w komórkach nowotworowych apoptoza jest ograniczona. W przeciwieństwie do apoptotycznej śmierci komórek, która hamuje rozwój nowotworu, martwica może paradoksalnie sprzyjać wzrostowi i progresji nowotworu. Dlatego pojawienie się rdzenia martwiczego w wielu typach nowotworów wiąże się ze złym rokowaniem u pacjentów. Przez wiele lat martwicę uważano za przypadkową i genetycznie niezaprogramowaną formę śmierci komórki.

Jednakże obecnie wiadomo, że istnieje wiele rodzajów śmierci komórkowej różniących się od apoptozy, które są kontrolowane przez specyficzne mechanizmy genetyczne i które morfologicznie przypominają martwicę, takie jak onkoza, nekroptoza i ferroptoza. W swoich badaniach planuję skupić się na ferroptozie i jej roli w rozwoju nowotworów. Ferroptoza to śmierć komórki spowodowana nadmiernym utlenianiem lipidów błony komórkowej w procesie zależnym od żelaza w wyniku stresu oksydacyjnego. Rola ferroptozy w rozwoju nowotworu pozostaje niejasna. Z wcześniejszych badań wynika, że ferroptoza przyczynia się do hamowania wzrostu nowotworu, a co ciekawe, szczególnie podatne na ferroptozę są inwazyjne komórki nowotworowe, nowotworowe komórki macierzyste i komórki nowotworowe oporne na chemioterapię.

Zatem indukcja ferroptozy w guzach nowotworowych wydaje się interesującą strategią terapii przeciwnowotworowych. Z drugiej strony komórki nowotworowe, które umierają w wyniku ferroptozy, wydzielają do przestrzeni zewnątrzkomórkowej liczne cząsteczki, które mogą potencjalnie mieć działanie sprzyjające nowotworowi poprzez modulowanie komórek układu odpornościowego, indukowanie angiogenezy i aktywację komórek nowotworowych. Podejrzewamy zatem, że ferroptoza indukowana m.in. w wyniku terapii przeciwnowotworowych, może potencjalnie wspierać rozwój nowotworu i przyczyniać się do nawrotu nowotworu poprzez modyfikację mikrośrodowiska nowotworu. Ponadto wierzymy, że niedotlenienie guza może odgrywać ważną rolę w tym zjawisku, ponieważ indukuje ekspresję niektórych wydzielanych cząsteczek.

Dlatego uważamy, że konieczne jest zbadanie wpływu ferroptotycznych komórek nowotworowych na mikrośrodowisko nowotworu i identyfikacja molekularnych mechanizmów tych interakcji.

W naszym projekcie przeprowadzimy szereg eksperymentów i analiz, które zweryfikują naszą hipotezę. Będą to eksperymenty prowadzone zarówno z wykorzystaniem hodowli komórkowych in vitro, jak i modeli zwierzęcych. Jesteśmy przekonani, że nowa wiedza zdobyta podczas realizacji tego projektu nie tylko przyczyni się do głębszego zrozumienia biologii nowotworów, ale także w przyszłości może zaowocować opracowaniem skuteczniejszych terapii przeciwnowotworowych.